首页 > 展会资讯 > 上海世界医药合同定制服务展 ICSE China连接子优化新突破！解锁 PROTAC 靶向递送新可能

上海世界医药合同定制服务展 ICSE China连接子优化新突破！解锁 PROTAC 靶向递送新可能

来源：网络

时间：2026-05-28 16:51 分类：

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）可以说是当下极具潜力的新型治疗方式，虽然活性表现亮眼，但目前已报道的分子普遍存在一个明显短板 ——组织特异性不够。

大多数 PROTAC 都要靠招募 E3 连接酶来实现蛋白降解，而这类连接酶家族足足有 600 多个成员，在体内多种组织器官里都广泛表达。即便有些 PROTAC 能通过器官特异性 E3 连接酶，提升对特定细胞的选择性降解，可一旦全身给药，分布不均+潜在脱靶效应，还是会让正常组织里的目标蛋白被 “误杀”，进而引发毒性，大大压缩临床治疗空间。所以，靶向递送已经成了 PROTAC 走向临床的关键一步。
目前，科研人员也开发出了抗体偶联 PROTAC（DACs）来做靶向递送，可这条路同样不好走：分子不稳定、分子量偏大、肿瘤穿透性差等问题，都实实在在影响着治疗效果。
除了抗体，像叶酸、环肽这类小分子配体，在肿瘤成像和治疗里早就得到了临床验证。和抗体比起来，小分子配体结构更小巧，能让PROTAC兼具成本低、肿瘤穿透深、免疫耐受性好等优势。

基于叶酸、iRGD 等配体的小分子-降解剂偶联物（SMDC）也已经被开发出来。这类分子在体外能精准降解癌细胞里的目标蛋白，可一到体内，疗效就大打折扣。核心问题就出在连接键不稳定、体内半衰期太短，PROTAC 很难在肿瘤部位有效聚集，效果自然上不去。类似问题在不少小分子偶联药物里都很常见，比如叶酸偶联药 Vintafolide，就是因为这个原因止步 Ⅲ 期临床。

连接子作为 SMDC 的核心部分，需要在循环稳定性和肿瘤部位激活释放之间找到精准平衡。虽然 SMDC 的连接子设计和 DACs 有不少相似之处，但受小分子配体本身化学特性影响，还得额外考虑偶联方式、肾脏清除率、稳定性等关键问题，这部分也急需更系统的研究来优化。

近日，武汉大学的研究团队发表于JMC上的“Small Molecule-Degrader Conjugates: Evaluating theStructure-Activity Relationshipof Linkers to Overcome In VivoBarriers in PROTAC Delivery”探索了SMDC的连接子的结构-活性关系（SAR）。他们选择cRGD（（靶向肿瘤细胞高表达的 αvβ3 整合素）与高活性BRD4 PROTAC GNE-987（DC50=0.03 nM）构建SMDC，，通过四轮优化设计出兼具长循环、高稳定性、肿瘤精准释放的新型连接子，成功克服 PROTAC 体内递送的多重屏障，实现低剂量下的肿瘤生长抑制，为 PROTAC 的精准化、高效化递送提供了全新解决方案。